抵抗专利悬崖 优化产品生命周期

    在目前的医药环境下，仿制药的竞争已变得越来越具有侵略性。随着药物开发投入以惊人的速度攀升，而研发生产力不断下降，品牌产品制造商面临着在其产品整个生命周期价值最大化的压力。

　　生命周期管理策略包括物色产品的新适应症、开发改良配方、寻找新给药途径、开发组合产品，原药是外消旋混合物者改成单一镜像体药物，从处方产品转化为非处方药（OTC）等。不过，大多数企业往往会在产品上市几年后，当它受到威胁或针对新的客户群体如儿童或老人时，才会考虑延伸产品生命周期。

　　配方策略

　　多年来，制药公司已制定配方策略作为“重磅炸弹”级产品专利到期后维持收入的一种有效生命周期管理工具。制定配方策略根据目标患者人群分为两种。其中常用的是“开关和增长策略”，是品牌产品仍受到专利保护期间，在产品生命周期的成长或成熟阶段早期利用的策略。开关和增长策略寻求给核心用户群体带来改善，例如更大的便利、更好的依从性，提高治疗效果和/或减少副作用。这些配方通常需要与原研产品的仿制药直接正面竞争，因此，必须具有显著的优势。该策略典型的例子就是治疗骨质疏松症每周一次的双磷酸盐类药物，每日一次注意缺陷多动障碍药物和糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病及炎症性疾病的新器械/配方组合。

　　另一种是“延伸和增长策略”，是指老的配方仍在市场上销售，新配方是为寻求增加老配方不能解决问题的新的或不满意的患者群体。因此，延伸和增长策略的配方需要与原来的原研产品配方和仿制药配方区别，这种做法有一定程度的竞争保护。延伸和增长策略的经典例子包括儿科和老年配方，方便旅途患者使用药物，医院使用的静脉/肌肉注射剂型。

　　改良释放制剂

　　新型改良释放制剂包括控释、缓释、延长释放和长效制剂的开发和专利，一直受到制药公司的青睐，也是他们延长其产品生命周期的主要追求路线。这些制剂主要旨在通过活性成分从原药物剂型中渐进和持续释放增加药物作用的时间，从而减少给药频率。改良释放制剂给药的优势包括提高患者的依从性，提高治疗的疗效和更均匀的血液或血浆药物浓度，其中不良反应的发生率也较低。

　　众所周知的例子就是，辉瑞已失去专利保护的心血管药物Procardia（硝苯地平）。辉瑞进而开发出了Procardia XL，硝苯地平缓释制剂，与传统的一天3次服药相比，仅需要每日一次给药。改进配方组成包括药物核心周围的半透膜渗透活性，药物分为两层：含有药物的活性层和渗透活性层，后者在药理学上是惰性成分。服用后，水进入片剂和渗透层中增加压力推压药物层，通过激光钻孔的孔口以恒定的速率超过24小时释放药物。

　　另一个生命周期管理的例子是百时美施贵宝的缓释制剂口服降糖药物Glucophage XR（二甲双胍），每天服用一次（替代原来的每日两次）治疗2型糖尿病。Glucophage XR由亲水性聚合物的双矩阵系统。二甲双胍与聚合物相结合形成的内相控制药物的释放。这种内相然后作为离散颗粒进入到外部的第二聚合物相。给药后，胃肠液进入片剂内，使聚合物水合和溶胀，从而扩散进而通过凝胶基质慢慢地释放药物。药物释放与pH值无关，水合聚合物系统在胃肠道蠕动过程中被分解。

　　杨森也在通过改良释放制剂优化产品生命周期，如其每日一次的棕榈酸帕利哌酮片（Invega）和每4周给药一次用于肌肉注射的缓释注射用混悬液（Invega Sustena），用于治疗精神分裂症。

　　组合产品

　　组合产品是将两种或两种以上的药物组合成单一的固定剂量单位，作为一个全新的产品进行销售。组合产品作为生命周期管理战略也越来越受欢迎，主要是可以扩大知识产权和减少仿制药对品牌产品的侵袭。组合产品的使用可节约5000亿美元，这相当于每年全球的医疗费用总额的8%。另外，固定剂量组合（FDC）还可为患者提供方便，增加服用药物依从性。与此同时，固定剂量组合允许产品的分化和遏制仿制应用。

　　例如，礼来在其抗精神病重磅炸弹级药物再普乐（奥氮平）专利到期后推出Symbyax（奥氮平/氟西汀），作为对抗仿制药的一种手段。默沙东除了开发用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的双膦酸盐阿仑膦酸钠和维生素D组合产品外，还开发了降胆固醇药物辛伐他汀和降糖药Juvisync（西他列汀）的固定剂量组合。

　　快速溶解配方

　　最近，在没有水的情况下而又能迅速溶解在口中的配方受到制药行业的关注，如快速溶解配方，因为这意味着患者不再需要吞下药丸。开发此类药品除更容易服用外，还需要口感更好，并减少一天所需的剂量。

　　快速溶解配方的应用正在扩大治疗领域。例如，传统的帕金森治疗药物司来吉兰片应每天不止服药一次。不仅是由于常规的制剂达不到最佳效果，而是出于首过代谢物形成的安全风险考虑。使用康泰伦特之Zydis口腔内崩解片的技术开发的司来吉兰快速溶解制剂Zelapar，可通过口腔吸收，从而避免了首过代谢，并显著地减少了潜在的副作用。Zelapar在3秒内崩解，并能使生物利用度增加和更快的开始发挥作用。

　　在过去，药品制造商致力于把有限的资源投入到专利保护到期战略，如今，这种情形正在改变。随着各国医疗保健系统对药品价值，预算管理和治疗预后的关注，生命周期管理对维持收入和改善利润率显得至关重要。（作者/Adeline Siew 编译/李勇来源/《制药技术》杂志原文标题/Can Pharma Defy Gravity at the Patent Cliff）