揭秘人类最后一块“基因拼图”

　　由中国科学院昆明动物研究所牵头，联合34个国内外科研团队，历时10年完成的“东南亚人群基因组计划”一期研究，于近日发表在国际期刊《自然》上。这一研究揭开了东南亚人群的遗传演化之谜，填上了全球人类基因组研究的“最后一块拼图”。那么，东南亚人群的遗传多样性体现在哪些方面？中国主导的这项研究有何新发现？通过基因研究人类起源，科学家从中得到了什么启示？

　　提到东南亚，很多人既熟悉又陌生，一方面东南亚各国是中国的邻居，彼此交流密切；另一方面，东南亚国家众多、民族构成复杂，中国乃至世界对它的深入认知都是有限的。

　　以基因研究为例，目前全世界已检测67万余人的全基因组（对个体整个基因组进行检测），其中东南亚只占据了1.57%。而按照人口比例，东南亚有6.8亿人，占世界总人口约8%。不仅如此，东南亚还是全世界主要的土著居民居住地，全世界共有4.7亿土著居民，东南亚就有1.5亿人。

　　一个现实情况是，世界上关于东南亚基因组的研究很少，这与东南亚在人类遗传多样性上的地位是不匹配的。按照分子人类学发现的智人迁徙理论，早期智人沿着海岸线进行迁徙，东南亚就是现代智人进入东亚的前一站，再加上其地处南亚、东亚和东南亚岛屿的交汇地带，不仅有土著居民，还不断有族群融合的过程，因此东南亚人群的遗传多样性呈自然上升趋势。

　　如今，东南亚拥有30多个族群、五大语系（如南亚语系、南岛语系、汉藏语系等）。但这样一片遗传多样性丰富的区域，其人群基因组检测极少，因此成了全球人类基因组研究缺失的“最后一块拼图”。

　　为了填上这“最后一块拼图”，中国科学院昆明动物研究所联合泰国、柬埔寨等东南亚多国的34个科研团队，组织发起了“中国西南与东南亚人类学联合研究联盟（CASEAC）”，建立了跨学科协同攻关团队。研究团队多次深入东南亚，包括高山、雨林等诸多过去分子人类学不曾涉足的区域和土著人口生活的区域，最终采集到涵盖五大语系、6个国家、30多个族群共3023例个体的样本。

　　研究人员对样本进行了全基因组深度测序，同时为进一步探究遗传信息，还采用了最新的高精度长读长三代测序技术（能够读取更长DNA片段），最终将这些数据汇总为目前最完整的东南亚人群基因组变异数据集——SEA3K。有了这些数据，接下来就是生物信息学解读。研究团队通过开展系统的基因组学、群体遗传学及分子进化研究，发现了很多值得关注的新内容。

　　研究发现，东南亚人群经过长期的适应进化，基因呈现出不少独特之处。比如，在一号染色体上有一段区域的正选择结构变异比全球人群的平均值高了15%。这一段区域涵盖了多个和当地人特征相关的基因，有的基因与头发有关，可通过形成卷发来增强散热；有的与机体对外界刺激的反馈有关，可减轻热带雨林地区非常多见的蚊虫叮咬反馈效应。在其他染色体区域也存在类似的基因变异，有的与皮肤色素调节有关，深肤色有助于应对热带地区的强烈紫外线；有的与身高有关，通过降低身高能增加身体比表面积来帮助散热，这在气候炎热的东南亚地区很有必要。以上种种发现，都给自然选择塑造现代人类表型多样性提供了重要证据。

　　关于地中海贫血也有新发现。大家都知道，非洲人地中海贫血高发，这种疾病也不是一无是处，它在一定程度上可以帮助当地人应对蚊虫叮咬带来的疟疾。而此次关于东南亚基因的研究也发现了类似的现象：当地人特有的基因高频变异与地中海贫血相关，这反映出不同区域人群在进化上适应环境的趋同性。

　　研究还发现了语言和遗传的复杂性。按照传统思维，使用共同语言的人群可能在血缘上是相同或者相近的。但是，对东南亚人群基因组的解析发现，不少拥有相同语言的当地人其实不是来自同一个血缘祖先，其遗传聚类和语言家族聚类并不一致，这反映出当地人群在不断混合的过程中发生了复杂的遗传交融和语言更替转变。

　　另外，在疾病相关基因变异方面，此次研究也极大丰富了全球人群的基因组变异库，且发现了不少过去认识有误的疾病基因归因。比如，一些在临床变异数据库中被标注为“致病性”的罕见基因在东南亚人群中其实很常见，这意味着之前所选择、分析的疾病人群可能代表性不足，从而导致对致病基因推测错误。

　　人类史前演化地理边界被重新定义

　　“我是谁？我从哪里来？我要到哪里去？”如果把这三大人生哲学问题放到整个人类群体中，就涉及对祖先遥远历史的探究。这次研究首次在东南亚土著人群中发现丹尼索瓦人（生活在上一个冰河时代的人类种群）的多次基因渗入，还鉴定出尼安德特人的基因渗入分布，拓展了科学家对人类史前演化的地理认知。

　　人类是单独起源于非洲再扩散到全球？还是起源于非洲，并在扩散到全球过程中与当地人形成了基因交流？这在学界一直争论不休。

　　最早佐证后一个观点的是尼安德特人的基因组研究。人类在走出非洲后与主要生活在欧洲的尼安德特人有了基因交流，使得今天撒哈拉沙漠以北的全世界人类身上都留下了1%至4%的尼安德特人基因。这一研究成果获得了2022年诺贝尔生理学或医学奖。

　　那么，在东亚大地上是否也有类似尼安德特人的存在并且与现代智人产生了基因交流呢？2008年，科学家在今天西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴发现了一例独特的古人类化石，将其命名为丹尼索瓦人。丹尼索瓦人在亚洲的分布扩散很特别，他们广泛地在东亚大地活动，比如，我国甘肃夏河和台湾都发现了丹尼索瓦人的化石。来自基因的证据显示，丹尼索瓦人的扩散不仅限于东亚地区，东南亚、大洋洲甚至美洲都有其基因痕迹。

　　综上所述，来自尼安德特人和丹尼索瓦人这些古人类的研究改变了非洲单一起源学说，佐证了人类在走出非洲之后与当地人群进行基因交流的事实，丰富了人类起源学说。

　　回到这次对东南亚人群的研究，其结论同样夯实了这一证据。在东南亚人群中，研究人员毫不意外地发现了尼安德特人的基因痕迹，毕竟当人类走出非洲后遇到的第一批其他人类就是尼安德特人，并在完成基因交流后进一步扩散。同时，研究人员还发现了丹尼索瓦人基因的渗入，东南亚的多个人群中均检测到了丹尼索瓦人的基因痕迹，而且这些基因具有多次渗入的特点，反映出当年古老的人类祖先进行了复杂多样的地区及时间段混合。

　　此次对东南亚人群的研究提示：生活在原来欧亚大陆的古人类分布范围远远超出人们过去的认知，古人类与现代智人基因交流的深度更深、广度更广。深入研究古人类，丰富人类起源理论，将对未来人类的环境适应、演化等提出新的见解。

　　为解析人类遗传多样性树立新标杆

　　可能有人会疑惑，如此大费周章地研究东南亚人群，跟中国有什么关系？东南亚地区和中国山水相依，彼此不仅有地理上的关联，更有人群和基因上的交流，此前已有不少研究予以佐证。而此次研究进一步证实了东南亚人群和东亚人群之间存在密切的基因交流：这两个群体通过基因交流贡献了4个主要遗传成分，基因记录揭示了新石器时代中国南方从事农业的群体朝东南亚扩张的过程，甚至一些过去被认为主要存在于藏族的遗传特征，也在中国西南及其邻国的非汉族人群中出现，反映出人群从中国西南部向东南亚迁徙的过程。

　　从这个角度来看，通过研究东南亚人群基因这一人类基因组“南方盲区”，可以对东南亚人乃至全球人类基因交流和适应提供更新的思路。

　　另外，相关研究成果能为多个领域尤其是生物医药健康领域提供参考。比如，此次研究发现东南亚人群在适应当地环境过程中出现了身高、肤色、毛发及皮肤敏感性等诸多方面的独特演化，加深了人们对于人类表型和环境互作机制的认知；对东南亚人群基因组的发掘不仅修正了一些致病性基因的错误归因，还发现了东南亚人群遗传、环境和疾病的相互作用，这对后期针对性地研发药物、疫苗提供了依据，可推动区域精准医疗的发展；东南亚存在很多跨境民族，其遗传与文化多样性为健康差异研究提供了样本，随着我国和东南亚国家的交流日渐密切，将进一步奠定东盟区域疾病联防联控的基础。

　　自古以来，东南亚地区与我国有着源源不断的基因交流，也有古人类如丹尼索瓦人的广泛分布扩散，如今更是“一带一路”的核心区域。此次开展的东南亚人群基因研究是中国主导的跨国合作范式，为解析人类遗传多样性树立了新标杆。目前，中国科学院昆明动物研究所联合国际合作伙伴已启动“东南亚基因组计划”二期工程，致力于构建覆盖东南亚全域的万人级高分辨率基因组图谱，以深度解析东南亚大陆人群与东南亚岛屿人群的遗传多样性关联，拓展人类对于泛基因组多样性的认知。

　　人类起源学说争议大

　　关于现代人的起源长期有两种观点对峙，一种是多地起源学说，一种是非洲起源学说。前者认为直立人在各地区独立进化出了智人，主要依据是化石研究；后者认为现代人是由非洲走出的智人进化而来，并替代了各地本土的古人类，主要依据的是分子人类学研究。很早之前，科学家就开始通过发掘化石来探寻人类起源，成果斐然。如被称为“人类祖母”的露西猿人化石，被认为是最早直立行走的人类之一；在云南元谋发现的元谋人化石，是东方直立人的典型代表；现代人类则属于智人群体。已故古人类学家、中国科学院院士吴新智是多地起源学说的提出者之一，他依据多地发掘出的古人类化石年代顺序、形态特征异同、渐进变化乃至文化遗物等特征，提出了古人类连续演化的学说。

　　而非洲起源学说主要依据的是分子人类学对于基因的解析。上世纪80年代，科学家率先对线粒体（细胞中的一种包含DNA的细胞器）DNA进行了探究。线粒体DNA较小且呈现出母系遗传的特征，所以理论上可以根据线粒体信息追溯共同祖先。研究人员对全球147位不同代表性地域来源的女性的线粒体DNA进行检测发现，这些线粒体DNA相同的人有一个共同的母系祖先——一位生活在约20万年前的非洲女性。随着更多研究的开展，在至今已检测几十万甚至更多人群的基础上，这一结论依然成立。基于父系遗传的Y染色体溯源同样也得出了类似的结论，即人类Y染色体的共同祖先也来自一位非洲祖先，这个时间段大概距今13万年。时间上的差异倒不是什么大问题，毕竟共同祖先未必是一个人，更可能是一群处于那个时代有亲属关系的人。于是，非洲起源论成为分子人类学的主流。

　　直到尼安德特人和丹尼索瓦人这些古人类化石被发现，佐证了人类走出非洲之后与当地人群进行基因交流的事实，丰富了人类起源学说。

　　值得一提的是，古人类起源和我们提到的文明时代在时间尺度上是两个不同的阶段。探讨古人类起源往往动辄以数万年为尺度，而人类进入文明时代仅是万年以内的尺度，所以两者不应混淆。此外，人类起源研究仍在继续，也许未来会有更多新的发现。

　　（作者刘耀文为中国科学院西南生物多样性中心生物学博士）