华海药业缬沙坦原料药检出致癌物 销售额消减1.6亿

　　(健康时报记者 徐婷婷)居住在美国休斯敦的韦恩(化名)，已经55岁了，因患高血压已服用缬(xie)沙坦多年，而就在今年的7月，他却得知，有中国企业生产的缬沙坦原料药物被2A类致癌杂质污染，自己服用的药物，有可能有罹患癌症的风险。对此，韦恩陷入了极度的恐慌之中。 

　　2A类致癌杂质超限值，20多国紧急召回缬沙坦 

　　2018年7月~10月期间，德国、西班牙、挪威、美国、加拿大等20余个国家相继发布紧急召回公告。

　　各国卫生监管部门不断更新召回及监察信息，患者纷纷致电医疗机构询问是否能够安全使用。因检测出2A类致癌杂质，缬沙坦在全球范围内紧急召回，甚至一度遭遇了禁止进口禁令。召回事件未平，全球严查风波又起。

　　10月，各国食药监部门正在采取进一步行动，缬沙坦风波还远未结束。

　　2016年原国家卫计委发布数据显示，我国18岁及以上成人高血压患病率为23.0%，也就是说，几乎每个四口之家的家庭都有一个患者，而由诺华制药有限公司(Novartis)研发的缬沙坦，适用于各类轻、中度高血压，是高血压及心血管病等一线降压药物(《高血压合理用药指南(第二版)》)。

　　2010 年，发明了钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙坦的关键技术)的三位科学家，美国的理查德·海克(RichardHeck)、日本的根岸英一(Ei-ichiNegishi)和铃木章(AkiraSuzuki)被授予诺贝尔化学奖。

　　诺华生产的缬沙坦商品名为Diovan(代文)，一直以来是诺华旗下最畅销的产品之一，给诺华带来丰厚的收益。2012年9月，随着缬沙坦专利到期，各国迎来仿制热潮，我国缬沙坦仿制也风生水起。

　　迄今为止，原国家食品药品监督总局批准在产的有7家企业(包括浙江华海药业股份有限公司)生产缬沙坦原料药。而缬沙坦也是浙江华海药业的拳头产品，如今，也正是这个药品，让全球几十个国家卫生监管部门“忙”得焦头烂额。

　　2018年6月15日，中国浙江华海药业在缬沙坦原料药中发现并检定出NDMA，系2A类致癌杂质。

　　美国联邦政府有毒物质登记，NDMA是一种没有明显气味的黄色液体。当小鼠在含有低量NDMA的食物、水以及空气中生存几个星期时，可能会发生严重的肝损伤甚至肝癌、肺癌等。

　　基于这些动物实验，世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单中，将NDMA归为2A类致癌物，也即动物实验证据充分、可能导致人体致癌的物质。出于安全考虑，应该采取停止销售、召回等风险控制措施。

　　中国浙江华海药业的公告称，该杂质是缬沙坦原料药在正常生产过程中，使用现行注册的工艺产生的微量元素。然而，健康时报记者从我国国家药监局新闻发言人处了解到，国内共有7家缬沙坦原料药生产企业，仅有华海药业的NDMA杂质超出限值。

　　诺华也发布关于“诺华制药产品不受缬沙坦制剂事件影响的声明：本公司的缬沙坦类药物均为原研药品，不受中国某药业此次缬沙坦类制剂召回事件的影响。

　　“N-二甲基亚硝胺(NDMA)每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm，华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值”，我国国家药监局新闻发言人指出，华海药业生产的缬沙坦原料药中NDMA的平均含量为66.5ppm，高出欧盟暂定标准的200倍左右。

　　由于浙江华海药业的缬沙坦原料药，销往北美、南美、欧洲等市场，供给各国生产缬沙坦药物。我国国家药监局新闻发言人介绍，华海药业在检出该杂质后，暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了召回的措施。

　　此事一出，仅美国食品药品监督管理局(FDA)就连续发布10余条召回更新情况说明，紧急召回一些含有缬沙坦的高血压处方药物，并称含NDMA杂质的缬沙坦均来自中国浙江华海药业。

　　FDA估计，如果8000人连续四年每天从召回的批次中服用最高剂量的缬沙坦(320毫克)，那么在这8000人的一生中可能会有一例癌症病例。

　　根据美国有线电视新闻(CNN)7月6日报道，首批召回的缬沙坦涉及2300个批次、20余个国家。按照欧洲药品管理局(EMA)的说法，EMA对于NDMA暂定参考限定值0.3ppm(按每日服用320mg缬沙坦计算)，虽然华海药业生产的缬沙坦原料药NDMA含量低微，但如果患者从2012年起就服用，那么会导致何种健康风险目前还无法估量。

　　对此，德国、西班牙、加拿大等国家纷纷对含中国浙江华海药业原料药的缬沙坦药品进行召回。西班牙卫生部门也于7月份下令，从市场上紧急撤出100多种缬沙坦药物。仅在德国，德国卫生部估计，约有90万名患者会受到这些药物的影响。根据德国联邦卫生部数据，2017年一年中，德国各医疗机构通过处方开出含有缬沙坦药物高达900万盒，其中有40%的缬沙坦被浙江华海药业召回。

　　据健康时报记者了解，美国、西班牙、德国的当地医院已经停开相关药物处方。

　　疑存生产安全缺陷，华海药业面临全球严查 

　　进口禁令、加强监管、继续审查……召回风波已持续4个月，华海药业依然面临着各国卫生监管部门的严查，欧美市场甚至禁售了部分产品。

　　10月29日下午，健康时报记者以患者家属的身份致电华海药业，一位专门负责高血压药物的工作人员告诉记者，对于华海药业中所含的杂质，是公司主动披露的，涉事产品均为销往国外的原料药。

　　“通过对在美国销售的含缬沙坦的药物仔细评估，发现其并不符合安全标准!”美国食药监局(FDA)药物评估和研究中心主任珍妮特·伍德考克博士发表文章称。

　　缬沙坦杂质事件发生后，美国FDA于2018年7月23日～8月3日对浙江华海药业川南生产基地进行GMP现场检查，并现场出具了缺陷项(483)报告。9月13日，美国FDA公布关于缬沙坦产品持续调查的最新信息，称召回的产品中发现了另一种杂质亚硝基二乙胺(NDEA)。

　　NDEA和NDMA均属于亚硝胺类，是动物实验证据充分、人体可能致癌但证据有限的2A类致癌物。美国FDA局长Scott Gottlieb在FDA公告中指出，将继续研究缬沙坦产品中出现杂质的根本原因，还将采取措施确保对制造工艺的严格监督，以减少杂质被引入其他产品的可能性。

　　10月10日美国FDA将禁止中国浙江华海药业川南生产基地生产的原料药及原料药生产的制剂产品进入美国市场。而此前9月28日，美国FDA发布通告称，为保护每位患者，将对中国浙江华海药业置于进口警戒状态。

　　欧盟、加拿大食药监管部门也公布了类似的信息。10月2日，加拿大卫生部发布公告称，位于中国临海的浙江华海药业公司川南生产基地不符合活性药物成分良好生产规范的要求，加拿大卫生部决定对浙江华海制药的信息进行审查。

　　“迄今为止，华海药业是唯一在缬沙坦活性药物成分中被发现NDMA、NDEA超出限值的企业”。加拿大卫生部指出，除了医学必需品企业，不能再从华海药业进口含有活性药物成分的药物。如果需要进口华海药业药品，需要附加验证安全性测试。“在NDMA的相关检查中，9个主要项目和8个其他项目有问题，NDMA污染重大缺陷”。欧洲EMA的一份对于华海药业缬沙坦原料药不合规的公告，让华海药业面临着又一最新打击。

　　据《每日邮报》10月15日报道，欧洲有关部门正在将浙江华海药业置于更高的监管之下。欧盟后续将进一步加强华海药业的监管，对华海药业进入欧洲市场的产品要求进行全面的检查。

　　“此次涉及到的医药产品安全规模前所未有，应该给患者用药安全提供保障!”德国患者保护基金会中指出，德国药剂师协会已将生产降压药时使用华海药业原料的药企名单公布在网站上。

　　各国卫生部门建议：停用含华海药业缬沙坦原料药的药品 

　　对于像韦恩这样的高血压患者而言，一方面不能停药，一方面又担心毒性。那么缬沙坦药物到底还能不能用?

　　据上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任石浩强了解，不断有高血压患者前来询问服用缬沙坦类制剂是否安全。石浩强撰文指出，对于服用过含有NDMA杂质药物的患者，究竟是否会造成健康损害，还有待于进一步的观察和研究。

　　石浩强指出，高血压患者应该认识到，并非所有的缬沙坦类制剂都不可使用，目前国内仅采用华海药业原料药的缬沙坦类药物被停止使用。对于不在召回之列的缬沙坦，患者依然可继续服用。

　　FDA提醒，有来自召回药物的批次，需要及时隔离该产品，不要再提供给病人。

　　目前在国内，涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。

　　其中，南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊(国药准字H20103521)尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊(国药准字H20080097)、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片(国药准字H20050508)、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片(国药准字H20061058)、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片(国药准字H20090262)、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片(国药准字H20090319)。上述生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。

　　我国国家药监局新闻发言人提醒，正在服用缬沙坦药品非华海药业原料生产的缬沙坦的患者不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重。是否停药或者换药一定要在医生的指导下进行，可以联系医生更换其他不涉及召回的含缬沙坦药品或者选择其他药物替代治疗。

　　与此同时，对于含缬沙坦产品的任何不良反应及时上报。而对于企业，应开发和使用适当的方法来检测杂质来确保患者的安全。

　　8月20日，国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中NDMA的含量符合规定，限度不得过千万分之三。

　　国家卫生健康委员会也发布了《关于配合召回和停止使用含华海药业缬沙坦原料药药品的通知》，指出各级各类医疗机构，配合做好涉及的含华海药业缬沙坦原料药药品召回工作，停止使用含华海药业缬沙坦原料药的药品。

　　由于高血压病患不可中断治疗，西班牙卫生部建议，医生和药剂师不管在任何情况下都不可倡导患者单方面停止用药。

　　如果有患者恰好正在使用上述列表中提及的药物，西班牙卫生部强调，最重要的是尽快寻求医生或药剂师的建议，找到安全有效的含有缬沙坦成分的替换药物。

　　销售额削减超1.6亿，华海药业业绩或遭遇重创 

　　缬沙坦为华海药业的重磅产品，已经持续了近4个月的风波，对于华海药业而言无疑是一记重拳。华海药业接连发出了多则公告，也未能挽救残局。

　　10月29日，虽然华海药业专门负责高血压药物的工作人员对健康时报记者称，目前该企业的缬沙坦药品在中国尚未上市，国内药品不受影响。但是，华海药业股价却一度跌停。

　　此说法在华海药业发布 2018 年中报中也得到证实。中报指出，缬沙坦事件拖累当期业绩。华海药业2018 年中报显示，预估了产品召回数量及所涉及到的运费、服务、仓储等费用及产品跌价影响，预计减少公司本期销售额16986.93万元，减少净利润10582.26万元。

　　而在此之前，华海药业原料药的业绩十分可观。华海药业2017年度年报显示，仅2017年，华海药业中的沙坦类原料药实现营业收入9.39亿元，缬沙坦原料药其中之一销售额超3.3亿。

　　其中海外市场占据了相当的份额。华海药业发布回应公告显示，2017年度及 2018 年 1 至 8 月份，公司川南生产基地生产的原料药及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂与销往欧盟的缬沙坦原料药合计销售金额占公司总销售额的比例高达11.24%和 13.04%。

　　基于该杂质在浙江华海药业所生产的活性成分中检出的平均水平(百万分之六十)做出的估计，欧洲药品管理局(EMA)估计以每天最高剂量(320mg)连续7年服用受影响的药品, 则每5000名患者中可能会增加一例癌症案例。

　　华海药业专门负责高血压药物的工作人员指出，华海药业已对存在的缺陷提供了相应的整改和预防计划，并已经开始整改行动。

　　除业绩受损外，华海药业还因此官司缠身。

　　“华海药业缬沙坦原料药的未知杂质中被发现含量极微的基因毒性杂质(NDMA)，存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为”，一名美国消费者在接受《洛杉矶时报》采访时认为，已经向美国法院提起诉讼。

　　目前，华海药业及下属3家美国子公司共有5起诉讼均处于应诉阶段，诉请金额高达2000万美元，等待着法律的宣判。